Immunothérapie dans les cancers de la prostate
Résumé
Le développement de l’immunothérapie dans les cancers de la prostate est en plein essor. Le vaccin autologue, sipuleucel-T, est le premier vaccin approuvé par la Food and Drug Administra- tion (FDA) dans le cancer de la prostate. Les premiers résultats avec les vaccins ou molécules de type GVAX, tasquinimob ou anti-PD-1 sont plutôt décevants. L’ipilimumab semble intéressant à un stade précoce de la maladie métastatique. Les progrès viendront de la meilleure compréhension du profil patient pouvant bénéficier de ces immunomodulateurs. Les essais d’associations entre traitements immunomodulateurs et hormonothérapie ou traitements ciblés osseux sont en plein développement. Immunotherapy is moving forward in prostate cancer. The autologous vaccine, Sipuleucel-T has been the first vaccine to be approved by FDA. First results with GVAX, tasquinimob or anti-PD-1 have been disappointing. Ipilimumab seen to be more active at an earlier stage of prostate disease. Identifying predictive factor or surrogate markers of activity of immunotherapy and which agents are clinically effective alone or in combination with others therapies such as hormonal or bone targeted therapies are warranted.
Introduction
Des études humaines et animales suggèrent que l’inflammation et l’épuisement des défenses immunitaires peuvent avoir un rôle important dans le développement des cancers humains [1]. L’évasion immunitaire est maintenant reconnue comme un symp- tôme caractéristique de la formation du cancer [2]. Généralement, le processus inflammatoire rétablit l’homéostasie mais l’inflam- mation chronique peut produire un microenvironnement qui favorise l’initiation et la progression du cancer [3,4].Par ailleurs, des altérations génétiques conduisant au cancer peuvent également stimuler le processus inflammatoire, contri- buant ainsi à la création d’un microenvironnement favorable à la progression tumorale.Des études récentes ont démontré que l’interaction entre l’inflam- mation du système immunitaire et le cancer est très complexe et loin d’être entièrement élucidé [5]. Chez les patients cancéreux, le système immunitaire est souvent altéré en raison d’un excès des fonctions inhibitrices induites par les cellules T régulatrices (Treg) ou des cellules suppressives myéloïdes dérivées (MDSC) et/ou par la sécrétion de cytokines immunosuppressives, le facteur de croissance tumorale (TGF-b), et l’interleukine-10 (IL). La manipu- lation du système immunitaire est l’un des nouveaux traitements prometteurs des années 2010 pour le traitement de nombreuses tumeurs différentes tel que celui du côlon, du sein, du rein, du poumon, du mélanome et de la prostate, cependant jusqu’à présent peu d’effets durables ont été démontrés en dehors du mélanome [6]. Dans les pathologies spécifiquement urologiques, le développement des thérapeutiques immunologiques est majeur avec l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du nivolumab dans le cancer du rein métastatique, l’activité des anti-PD-1/L1 dans le cancer de la vessie métastatique et les vaccins dans le cancer de la prostate. Cette revue aborde toutes les récentes avancées immunologiques en urologie.
Le but de l’immunothérapie à base de vaccin est de stimuler une réponse immunitaire antitumorale contre des antigènes spécifiques tumoraux tout en minimisant les dommages col- latéraux aux tissus normaux [7]. Pour atteindre cet objectif, les immunothérapies vaccinales utilisent souvent des antigènes spé- cifiques de la prostate ou spécifiques des tumeurs (par exemple, l’antigène prostatique spécifique (PSA), la phosphatase acide prostatique (PAP), ou certains antigènes des cellules souches de la prostate), afin d’entraîner des effets thérapeutiques. Toute aussi importante est l’utilisation d’un système d’administration efficace pour favoriser des réponses immunitaires antitumorales. Bien que de nombreux véhicules de livraison de l’antigène soient dispo- nibles, peu d’études ont comparé directement ces approches. Les immunothérapies vaccinales étudiées dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPmRC) peuvent être classées en quatre groupes comme suit : immunothéra- pie autologue, vaccination cellulaire, vaccination utilisant des
Bulletin du vecteurs viraux, et les vaccins ADN [7]. Le sipuleucel-T (Provenge, Dendreon Corp) est un vaccin autologue, dérivé de cellules tumo- rales propres d’un patient, qui peuvent être cultivées in vitro et transfectées avec des agents tels que des antigènes tumoraux ou des cytokines, avant d’être réintroduit chez le patient. Les vaccins à base de cellules, tels que GVAX, utilisent des cellules tumorales allogéniques pour générer une réponse immunitaire. Cette stratégie de traitement stimule plusieurs antigènes, ce qui peut réduire la probabilité d’échappement immunitaire de la tumeur. Les vaccins avec vecteur viral, comme PROSTVAC, miment une infection naturelle et peuvent induire une réponse immunitaire puissante. Dans cette approche, un gène codant pour un antigène spécifique est incorporé dans un vecteur viral recombinant, qui est ensuite administré au patient comme un virus vivant atténué. Les vaccins à ADN sont une approche vaccinale dans laquelle l’ADN spécifique d’un antigène est injecté dans le patient, dans une tentative pour transduire des cellules au niveau du site d’injection, ce qui conduit à la production de protéine immunogène et l’instauration d’une réponse immuni- taire antitumorale. Les vaccins à ADN sont faciles à produire et à administrer, mais ont un taux de transfection cellulaire faible. Comme décrit dans la section suivante, les immunothérapies avec des approches vaccinales (sipuleucel-T, GVAX, PROSTVAC) et d’autres nouveaux agents (tasquinimod) ont donné des résultats mitigés dans le CPmRC, et le rôle de ces immunothérapies dans le traitement futur des CPmRC reste à déterminer.
Sipuleucel-T
Le sipuleucel-T est un vaccin autologue destiné à induire une réponse immunitaire contre la PAP, un antigène qui est exprimé par plus de 95 % des cellules cancéreuses de la prostate [8]. Le sipuleucel-T est dérivé de cellules du système immunitaire propre du patient, qui sont cultivées in vitro et il est activé puis réintroduit chez le patient pour stimuler une réaction antitumorale immunitaire. En 2010, le sipuleucel-T est devenu le premier vaccin thérapeutique contre le cancer à être approuvé par la FDA. Son approbation était basée sur une amélioration de la survie globale, démontrée dans une étude de phase III multicentrique (IMPACT) en double aveugle, placebo vs sipuleucel-T, réalisée chez des hommes asymptomatiques ou peu symptomatiques CPmRC. Le sipuleucel-T améliore de 4,1 mois par rapport au placebo la survie globale des patients (25,8 mois avec sipuleucel-T vs 21,7 mois avec le placebo [HR : 0,78 ; p = 0,03]). Aucune différence statis- tiquement significative n’a été observée entre les deux groupes pour la réponse biologique (PSA) ou la survie sans progression (PFS). La tolérance du sipuleucel-T a été généralement bonne avec uniquement des événements indésirables (EI) comme la fièvre et des frissons de bas grade en relation avec l’injection du vaccin.Une analyse exploratoire a été menée par Schellhammer et al., afin d’évaluer la valeur pronostique et prédictive des variables cliniques et biologiques initiales des patients inclus dans cette étude [9,10]. Cette analyse a montré que le facteur pronostic le plus important était le taux de PSA initial avant instauration du traitement. L’efficacité du sipuleucel-T était d’autant plus importante que le taux du PSA était initialement bas. Lorsque subdivisée en quartiles, la médiane de la survie globale (mSG) était améliorée de 13 mois dans le quartile avec PSA le plus bas vs 2,8 mois dans le quartile avec PSA le plus élevé.
Ces résultats démontrent que le sipuleucel-T est d’autant plus efficace que le volume tumoral est faible. Ils reflètent un thème émergent de l’immunothérapie : c’est-à-dire, l’utilisation de l’immunothérapie à un stade précoce de la maladie métastatique.
Le GVAX est un vaccin à base de cellules provenant de lignées prostatiques cancéreuses, LNCaP et PC3, modifiées génétiquement pour sécréter du Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor (GM-CSF) et irradiées avant réinjection. Dans une étude de phase I-II chez des patients ayant un cancer de la prostate métastatique, GVAX à dose croissante a été associé à un profil de tolérance acceptable, à une diminution ou à une stabilisation du PSA et à une médiane de survie globale de 35 mois avec le traitement à haute dose [11]. Ces résultats ont incité l’initiation de deux études de phase III, qui ont été arrêtées de façon anticipée en raison d’un manque d’efficacité ou à cause d’une mortalité accrue dans le groupe GVAX. Dans la première étude de phase III (VITAL-1), qui a évalué GVAX monothérapie vs docétaxel/pred- nisone, l’analyse de futilité a indiqué que l’essai avait < 30 % de chance d’atteindre son objectif principal en termes de survie globale [7]. Dans la deuxième étude de phase III (VITAL-2), qui a évalué GVAX + docétaxel vs docétaxel/prednisone, le traitement GVAX a été associé à une augmentation de 42,6 % de la mortalité spécifique [12]. Malgré ces résultats, GVAX continue à être exploré dans des schémas de combinaison et notamment en combinaison avec l’ipilimumab [13]. Une réponse PSA ≥ 50 % a été observée chez 25 % des patients. Les patients répondeurs étaient dans les paliers 3,0 et 5,0 mg/kg d’ipilimumab : la dose limitante était de 5 mg/kg. De façon intéressante, tous les patients qui ont présenté des effets secondaires immunologiques, ont eu une réponse PSA. Les patients avec une réponse immune ont présenté un allongement de leur survie globale par rapport au patient sans réponse immune (46,5 mois vs 20,6 mois). PROSTVAC est un vaccin à base de poxvirus dirigée contre le PSA correspondant au virus de la vaccine de la variole aviaire avec trois molécules costimulatrices (TRICOM : B7.1, ICAM-1 et LFA-3), qui servent à augmenter la réponse PSA [14]. PROSTVAC a montré des résultats prometteurs en phase précoce. Dans une étude de phase II chez des patients CPmRC peu symptomatiques, PROSTVAC a montré un avantage de survie globale de 8,5 mois (mSG : 25,1 mois dans le groupe PROSTVAC vs 16,6 mois pour le groupe contrôle ; p = 0,0061) [15]. Lors d’un suivi à 3 ans, 30,5 % des patients traités par PROSTVAC étaient en vie vs 17,5 % dans le groupe contrôle. Dans une autre étude de phase II, PROSTVAC a montré une diminution du taux de PSA ≥ 50 % dans 37,5 % des patients et une tendance à l’amélioration de la survie globale [14,16-17]. PROSTVAC, avec ou sans facteur GM-CSF, est en cours d’évaluation dans une étude randomisée en double Bulletin du aveugle de phase III (BNIT-PRV-301 ; NCT01322490) chez des patients asymptomatiques ou peu symptomatiques naïfs de chimiothérapie. Les données sur le critère principal de survie globale sont attendues début 2016. Le tasquinimod est un quinolone-3-carboxamide agent de deu- xième génération qui cible S100A9, une protéine de « calcium binding » exprimée sur les MDSC [18]. Bien que le mécanisme d’action de tasquinimod n’est pas entièrement compris, ses effets antitumoraux sont supposés être médiés en partie par des effets immunomodulateurs et antiangiogéniques [19]. Dans une étude de phase II du tasquinimod vs placebo chez des patients CPmRC peu symptomatiques, le tasquinimod améliore la PFS et la survie globale [18]. La PFS à 6 mois était de 69 % dans le groupe tasquinimod vs 37 % chez le groupe placebo, et la médiane de la PFS était de 7,6 mois vs 3,3 mois, respectivement. Avec un suivi médian de 37 mois, la mSG est de 33,4 mois pour le groupe tasquinimod vs 30,4 mois dans le groupe placebo. Chez les patients présentant des métastases osseuses, la médiane de survie globale est de 34,2 mois vs 27,1 mois, respectivement [20]. Le tasquinimod a été évalué dans une étude randomisée de phase III vs placebo (NCT01234311) chez des patients CPmRC asymptomatiques ou modérément symptomatiques (Tableau I). Les premiers résultats sont négatifs (press release) et le déve- loppement de la molécule dans la prostate a été arrêté. Une étude internationale de phase II en double aveugle, contrôlée vs placebo, randomisée 2:1 évaluant le tasquinimob à la posologie de 1 mg/J contre placebo chez 144 patients dont la maladie métastatique n’avait pas progressé après une première ligne de docetaxel. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (PFS). L’étude est positive avec une PFS de 31,7 semaines pour le tasquinimob vs 22,7 semaines pour le groupe placebo (p = 0,016) [21]. La lénalidomide est un analogue de la thalidomide par voie orale à des effets antiangiogéniques, anti-inflammatoires et immunomodulateurs. Le lénalidomide est en cours d’évaluation seul ou en combinaison pour le traitement du cancer de la pros- tate [22]. Les résultats de l’évaluation de l’étude lénalidomide en monothérapie dans le CPmRC montraient des signes d’activité clinique (Tableau I). Des données récentes provenant d’un essai de phase II chez 27 patients chimio-naïfs CPmRC ont montré une baisse du taux de PSA de 48 %, avec des effets indésirables graves chez 44 % des patients [23]. L’activité antitumorale modeste a également été signalée à partir d’un essai de phase II utilisant lénalidomide + le GM-CSF chez les patients CPmRC ; 81 % des 31 patients évaluables ont eu une diminution de PSA, et 4 ont eu une diminution ≥ 50 %. La toxicité de grade 3-4 était rapportée chez 22 % des patients. Cependant, dans une étude randomisée de phase III chez des patients CPmRC, le lénalidomide en association avec le docétaxel et la prednisone n’a pas montré d’amélioration de la survie globale et de surcroît une augmen- tation de la toxicité. Malgré les résultats négatifs de la phase III combinant la lénalidomide avec la chimiothérapie, des études de phase I et II sont en cours pour évaluer davantage le potentiel de lénalidomide seul et en combinaison avec la chimiothérapie ou des thérapies ciblées ou les deux (Tableau I). Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (CPI) ont généré beaucoup d’enthousiasme en raison de leur utilisation avec succès dans le traitement de plusieurs types de tumeurs, dont le mélanome historiquement difficile à traiter. Cette stratégie de traitement est considérée comme une approche d’immuno- thérapie plus spécifique que les immunothérapies utilisant les vaccins. Le terme « point de contrôle immunitaire » se réfère à la pléthore de molécules et les voies qui servent de freins et d’activateurs dans la régulation du système immunitaire [24]. Peut-être que le point de contrôle le plus bien caractérisé est l’antigène T Cytotoxique Lymphocyte Associated-4 (CTLA-4), un récepteur inhibiteur qui désactive la régulation négative de la réponse immunitaire par des voies impliquées dans l’activation des cellules T [25]. L’ipilimumab est un anticorps monoclonal humanisé qui cible CTLA-4 pour activer la réponse immunitaire et augmenter les réponses immunitaires médiées par les cel- lules T [24]. En 2011, l’ipilimumab est devenu le premier CPI à recevoir l’approbation de la FDA, chez les patients atteints d’un mélanome métastatique basée sur une augmentation de la survie globale dans le cadre d’une phase III randomisée [25,26]. Qu’en est-il des données de l’ipilimumab dans le cancer de la prostate ? Des études avec l’ipilimumab de phase I-II (CA184-107) ont été réalisées avec ou sans radiothérapie dans le CPmRC [27,28]. La réponse PSA ≥ 50 % a été observée dans 4 des 16 patients (25 %) traités par l’ipilimumab 10 mg/kg en monothérapie et dans 4 des 34 patients (12 %) traités par l’ipilimumab 10 mg/kg plus radiothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents liés à l’activation du système immunitaire ont affecté la peau, le tube digestif et le foie. L’ipilimumab associée à la radiothérapie ne semblent pas avoir potentialisé la toxicité clinique. Ces résultats ont incité la réalisation de deux études de phase III (CA184-043 et CA184-095) avec l’ipilimumab 10 mg/kg dans le CPmRC.La première étude (CA184-043) de phase III multicentrique ran- domisée, en double aveugle, a comparé l’ipilimumab vs placebo après une dose unique de radiothérapie dirigée contre au moins un et jusqu’à cinq champs métastatiques osseux (par exemple, le bras, la jambe, le bassin, la colonne vertébrale, des côtes et/ou le crâne) chez les patients atteints de CPmRC en progression après docétaxel [29]. Cette étude n’a pas atteint son objectif principal de survie globale (mSG : 11,2 mois vs 10,0 mois pour ipilimumab vs le groupe placebo ; HR = 0,85 ; p = 0,05). Cependant, le trai- tement par ipilimumab améliore la PFS médiane (4,0 mois pour l’ipilimumab vs 3,1 mois pour le groupe placebo) et le taux de réponse PSA ≥ 50 % (13,1 % pour l’ipilimumab vs 5,2 % pour le placebo). Les toxicités dites « immunologiques » de grade 3-4 ont eu lieu dans 26 % des patients traités par l’ipilimumab vs 3 % des patients traités avec le placebo. Les EI graves (grade 3-4) les plus fréquemment rapportés pour l’ipilimumab étaient la diarrhée (16 %), la colite (5 %), la fatigue (11 %) et l’anémie (10 %). Quatre décès liés à l’ipilimumab ont été signalés. Dans l’étude CA184-043, à l’inclusion, les patients pouvaient présenter des métastases viscérales, un facteur péjoratif de survie globale rapporté dans différentes études chez les patients CPmRC [30-32]. Une analyse des sous-groupes prédéfinis suggère que les patients traités par l’ipilimumab avec de bonnes carac- téristiques pronostiques (i. e., concentrations de phosphatase alcaline < 1,5 fois la limite supérieure de la normale, taux d’hémoglobine ≥ 110 g/L, et sans métastases viscérales) ont de meilleures chances de survie globale que ceux qui ont de mauvaises caractéristiques pronostiques (i. e., concentration de la phosphatase alcaline ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale, taux d’hémoglobine < 110 g/L, ou présence de métastases vis- cérales ; HR = 0,62 ; p = 0,003). Ces premiers résultats ont incité à réaliser une étude de phase III (CA184-095) avec l’ipilimumab chez les patients CPmRC avec des caractéristiques pronostiques favorables. L’étude CA184-095 est une étude randomisée (2 : 1) de phase III fermée pour les inclusions chez des patients CPmRC asympto- matiques ou peu symptomatiques, chimiothérapie naïve et sans métastases viscérales comparant l’ipilimumab 10 mg/kg vs placebo (NCT01057810 ; Tableau I) [27,29]. Les principaux critères d’inclusion étaient une maladie prostatique métastatique chez des patients asymptomatiques ou peu symptomatiques, la progression au cours du traitement hormonal préalable, l’arrêt des antiandrogènes, l’Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) de 0-1, et le niveau de testostérone < 50 ng/dl. Les patients étaient inéligibles s’ils avaient des métastases du foie, du poumon ou du cerveau ; un traitement par immunothérapie ou chimiothérapie préalable au stade CPmRC ; une maladie auto-immune ; une pathologie VIH, une hépatite B ou C ou une radiothérapie sur le bassin dans les 3 mois précédant l’entrée dans l’étude. Les résultats sur l’objectif principal de la survie globale sont prévus en 2016. Les critères secondaires comprennent la PFS, le temps jusqu’à progression de la douleur, le temps jusqu’à traitement cytotoxique systémique non hormonale et la tolérance.Le nivolumab est un anticorps anti-PD-1 qui a été évalué dans un grand nombre de tumeurs solides [33]. Bien qu’il y ait des réponses objectives chez les patients atteints de cancer du rein, du poumon ou des mélanomes, il n’y avait pas de réponse chez les patients CPmRC, bien que seulement 17 patients aient été inclus. Il peut être approprié, pour bloquer PD-1 seul et en combinaison avec d’autres thérapies, de proposer ces thérapeutiques pour les patients ayant en péri-tumoral des contingents de cellules dans leur environnement LT PD-1+ [34]. CT-011 est un autre anticorps anti-PD-1, en cours d’évaluation dans un essai de phase II en combinaison avec le sipuleucel-T et le cyclophosphamide à faible dose (NCT01420965). Un autre agent AMG-212 ciblant les cellules T, un anticorps des lymphocytes T, bi-spécifiques, est en développement précoce pour le traitement du CPmRC (NC01723475). Conclusion Bien qu’un grand nombre d’options nouvelles thérapeutiques ait émergé pendant la dernière décade, les traitements a visée immunologique nécessitent de mieux sélectionner les patients afin d’optimiser les réponses thérapeutiques. Le vaccin sipuleucel- T n’est pas accessible en France et très coûteux. Les premiers résultats avec le GVAX, le tasquinimob et les anti-PD-1 sont plutôt décevants. L’avenir est à la combinaison de molécules immunologiques avec une attention toute particulière portée à la tolérance. L’utilisation de ces traitements à une phase plus précoce de la maladie est aussi une voie à explorer en association avec l’hormonothérapie et les traitements ciblés osseux. Stéphane Oudard : au cours des 5 dernières années, l’auteur a perçu des honoraires ou financements de la part des laboratoires Bayer, Sanofi, BMS, Novartis, Astellas et Janssens.Constance Thibault : au cours des 5 dernières années, l’auteur a perçu des honoraires ou financements de la part des laboratoires Sanofi et Novartis. Tasquinimod Antoine Angelergues : au cours des 5 dernières années, l’auteur a perçu des honoraires ou financements de la part du laboratoire Sanofi.